当前肺癌的治疗已经进入免疫治疗时代,以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂改变了肺癌的临床实践,尤其是驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗。随着免疫治疗在临床更为广泛的应用,我们是否对其已经足够熟悉?关键词:一线联合近年来晚期NSCLC的一线免疫治疗发展迅速,不论是针对特定人群的单药治疗还是免疫联合治疗均带来了突破。在免疫联合治疗的模式上,目前主要包括免疫联合化疗、免疫联合免疫治疗、免疫联合抗血管生成治疗,以及免疫联合靶向治疗。针对不同的患者,是选择单药还是联合?又该如何联合?关键词:Biomarker随着免疫治疗更为广泛的应用,寻找免疫治疗最佳获益人群,为患者制定个体化的最佳治疗方案愈加重要。PD-L1表达、肿瘤突变负荷(TMB)是当前探讨最多的免疫治疗生物标记物,但并非完美的免疫治疗生物标志物,仍不能满足临床的需求。随着更为深入的研究,通过血液进行NGS检测探索免疫治疗生物标志物提供了提供了新的思路。关键词:irAE管理免疫治疗带来了新的治疗突破,同时也将免疫治疗相关不良反应(irAE)带入视野,irAE谱不同于传统化疗和靶向治疗,尽管其发生率相对较低,但确更为复杂,需要不同的管理办法。同时大多数irAE能够通过延迟/终止给药±皮质类固醇激素得以控制或逆转,因此irAE早期管理至关重要。专题讨论三1.晚期NSCLC一线免疫治疗方案如何选择?是单药还是联合治疗?又该如何联合?2.免疫治疗的生物标志物有无临床价值?PD-L1和TMB谁是能更好指导临床用药的biomarker?3.从目前的临床治疗上看,免疫治疗耐药的中位时间大概是多久?如何判断是否耐药?4.如何对免疫治疗相关不良反应进行有效安全的管理?
六周前病入膏肓六周后登台表演是怎样的一段故事呢?1同乐晚会登台献唱03 Jan. 20191月3日晚,在惠侨医疗中心新年同乐晚会上上演动人的一幕:一位外籍患者声泪俱下向全场观众讲述他的求医经历,并邀请他的主管医生合唱一曲献给全体救治他的医护人员以表达感激之情。2救治故事20 Nov. 2018据悉,这位患者来自澳大利亚,目前在广州工作。不久前,他因身体不适到某民营医院求医,被该院医生诊断为肺癌晚期,生存时间只剩短短两月。后来,他慕名来南方医院惠侨医疗中心求医,接诊他的是中心尤长宣教授。该患者就诊时严重咯血,咳嗽,胸、腰背疼痛,行走困难,心中充满了对疾病的恐惧。从他入院的第一天起,医护人员以熟练英文交流、细心的服务快速打消了他的疑虑。检查结果出来后,尤教授以认真负责的态度反复确认,最终推翻了之前的肺癌诊断,重新诊断为肾癌IV期,多发淋巴结转移,多发肺转移,多发骨转移。尤医生和他的团队立刻根据患者情况制定个性化的治疗方案,精心实施诊治,用短短6周把患者从鬼门关拉了回来。3长信抒感恩24 Dec. 2018日前,已恢复自理能力的他心中十分感激并写了一封长信感谢南方医院的医护人员,在信中他表示南方医院医疗水平达到国际先进。4同台跨年03 Jan. 2019在得知中心将要举办同乐晚会后,他主动邀请主管尤医生一同登台演唱,向全院同志表达感激之情。患者身体力行诠释了中国的肿瘤治疗水平已达国际先进▲该文章的作者南方医院肿瘤内科尤长宣教授和文章第一作者周彩存教授合影。惠侨医疗中心尤长宣合著文章《埃罗替尼与化疗作为EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗的临床试验》(时间2011年,目前引用次数2014)入选中国引用量最高的10篇生命科学文章,进一步扩大了南方医院在全国肿瘤治疗领域的影响力。▲《埃罗替尼与化疗作为EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗的临床试验》文章。
CSCO大家访谈录︱尤长宣教授:攻克脑转移,二代ALK抑制剂塞瑞替尼显身手 !https://mp.weixin.qq.com/s/jtkhNg5_4RNaCTHUrRu4aA《肿瘤瞭望》:塞瑞替尼剂量调整后,在全人群的临床疗效中展现了明显的进展。同时,在基线有脑转移的人群中也看到了更高的ORR,您对450mg随餐剂量下的塞瑞替尼在ALK脑转移患者中的疗效如何评价?尤长宣教授:ALK阳性肺癌患者有一个明显的临床特征,即脑转移的发生比例较高,流行病学证据表明:初治的ALK阳性肺癌患者约有25%合并脑转移;脑转移的模式往往是多发,50%的患者脑转移病灶数目超过4个。ALK阳性肺癌患者接受一代药物克唑替尼治疗1年后,约41.4%的患者出现脑转移,若是没有及时、有效的治疗,预后相当差。无症状的脑转移患者,中位生存时间约7.5个月;有症状的脑转移患者,中位生存时间很短,流行病学资料显示仅有4个月。对于存在脑转移的ALK阳性患者,二代ALK抑制剂具有良好的作用,体现在以下两点:第一,二代ALK抑制剂的活性较一代克唑替尼有显著提高和改善,从IC50值来看,二代药物塞瑞替尼仅为一代药物克唑替尼的1/20,克唑替尼为3nM,塞瑞替尼仅为0.15nM,提示其活性较克唑替尼显著提高。第二,二代ALK抑制剂塞瑞替尼、阿来替尼对脑转移病灶疗效显著好于一代药物克唑替尼。资料提示,药物的脑脊液浓度/全身血药浓度(CSF/IC50)对脑转移灶的疗效具有重要意义,克唑替尼仅为0.26%;塞瑞替尼可通过血脑屏障,为15%。从比值来看,二代ALK抑制剂塞瑞替尼是显著优于一代药物克唑替尼。结合这两方面内容,对于存在脑转移的ALK阳性肺癌患者,二代ALK抑制剂存在显著优势。ASCEND-4临床研究也证实了这一点。相较于传统化疗,二代药物塞瑞替尼能够显著改善ALK阳性肺癌患者的中位无进展生存时间(PFS),该临床研究同时入组了基线存在脑转移的患者,对于存在脑转移的患者,塞瑞替尼表现优良,客观缓解率(ORR)可达到70%,而化疗仅为30%。因此,二代ALK抑制剂塞瑞替尼对脑转移的患者效果明确且良好。另外,不得不提脑转移的特殊形式,脑膜转移。目前ALK抑制剂种类较多、效果较好,ALK阳性患者的生存得到明显改善,脑膜转移的发生比例也随之提高。约有5%的患者会出现脑膜转移,该类患者临床症状明显,若不能及时有效治疗,预后很差,甚至差于脑实质转移。因此,脑膜转移的治疗是临床中最棘手的问题。脑膜转移治疗的关键在于药物要能很好的透过血脑屏障,在脑脊液中达到有效治疗浓度,二代ALK抑制剂较一代药物优势明显且确切。既往病例报道也证实塞瑞替尼对ALK阳性NSCLC脑膜转移有效。因此,ESMO晚期非小细胞肺癌指南中,在初诊合并脑转移的患者中,可以考虑一线使用ALK抑制剂,推荐使用二代ALK抑制剂塞瑞替尼或阿来替尼。脑膜转移的患者可选择血脑屏障透过率较高的二代TKI,例如塞瑞替尼和阿来替尼。专家简介尤长宣教授南方医科大学南方医院肿瘤科 主任医师博士研究生导师,美国阿肯色大学访问学者在肺癌、肠癌、胃癌、乳腺癌等常见恶性肿瘤的早期诊断,分子检测,化疗,分子靶向治疗,免疫治疗等方面有丰富临床经验,获“羊城好医生”“岭南名医”称号。任广东省医学会精准医学与分子诊断分会副主任委员,广东省临床试验协会理事,广东省抗癌协会肺癌专业委员会常委。主持国家自然科学基金面上项目、“十二五”重大创新专项分题、广东省自然科学基金及广东省科技计划项目等多项科研课题,参与多项国际国内临床研究,在国内外学术期刊发表论文50余篇,主编或参编专著六部。获中华医学科技奖一项,军队科技进步二等奖一项,广东省科技进步二等奖一项,广东省科技进步三等奖一项。
在很长一段时间里,手术、放疗、化疗一直是恶性肿瘤的三大治疗手段,牢牢占据着主导地位。而免疫治疗由于疗效不确切而被临床医生所忽视,特别在我国,由于“魏则西事件“的影响,免疫治疗在普通民众眼里,甚至有”图财不害命“的骗人之赚。但事实上,在恶性肿瘤的治疗史上,免疫治疗才是第一个非手术的癌症疗法。早在19世纪末期,美国纽约的柯里(coley)医生使用灭活的链球菌和沙门氏菌诱导感染,也就是“Coley毒素”治疗恶性肿瘤,便翻开了肿瘤免疫治疗的篇章。而在随后的数十年,肿瘤免疫治疗进展却乏善可陈。但随着新世纪的到来,在“肿瘤免疫监视学说”逐步被证实的基础上,免疫治疗也开启了新的纪元,迎来了厚积薄发的重大突破,宣誓肿瘤治疗的“王着归来“!以PD-1和PD-L1为代表的免疫检测点抗体无疑是真正的王者,自问世以来,所向披靡,获批了几乎所有常见恶性肿瘤的适应证,包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、结直肠癌、胃癌、肝细胞癌等。而对于目前全球死亡率最高的肺癌,PD-1和PD-L1抗体更是显示出了全程覆盖,全方位打击的能力。从晚期二线治疗的CheckMate 017、CheckMate 057、KEYNOTE-010、OAK研究,到一线治疗的CheckMate 026、KEYNOTE 024、BIRCH研究,仍至局部晚期的PACIFIC研究和早期新辅助治疗的研究,可谓是一路凯歌,捷报频传!在治疗方式的选择上,除了单药使用外,PD-1和PD-L1抗体更是”人见人爱,花见花开“,与几乎现有的肿瘤治疗手段均可联合,协同增效。与化疗联合的KEYNOTE-021、CheckMate227研究,与放疗联合的MYSTIC、NEPTUNE、ARCTIC研究,与其他免疫靶点药物联合的CheckMate 227、Lung-MAP研究,与抗血管生成靶向药物联合的IMpower150研究等,可谓是”百搭神药“,这些研究在很大程度上改变非小细胞肺癌(NSCLC)的临床实践,使PD-1和PD-L1抗体成为肿瘤医生的抗癌神器,也为患者带来显著的生存获益。肺鳞癌无疑是非小细胞肺癌中最坚固的堡垒,但仍抵挡不住PD-1和PD-L1抗体和传统化疗的联合攻击,KEYNOTE-407研究结果提示:Pembrolizumab(200mg, Q3W)联合卡铂/紫杉醇或者白蛋白紫杉醇,均可显著改善患者生存,该研究在2018ESMO会议上进一步更新了数据:Pembrolizumab联合卡铂/紫杉醇对比单纯化疗的中位OS为14.0个月vs 10.3个月,HR 0.67(0.48-0.93);Pembrolizumab联合卡铂/白蛋白紫杉醇对比单纯化疗为NR vs 12.6个月,HR 0.59(0.48-0.93);在最新的NCCN指南(2019第1版)也将该联合治疗方案作为“无使用Pembrolizumab禁忌肺鳞癌患者的首选方案(I类证据)。研究同时发现:对于肺鳞癌,与既往Socinski等的研究结论:相对紫杉醇,白蛋白紫杉醇可改善ORR,但不能改善OS不同的是,在KEYNOTE-407研究中,两种紫杉醇的ORR并无显著差别。在攻克肺鳞癌后,对于小细胞肺癌(SCLC)这个最后的堡垒,PD-1和PD-L1抗体也再显神威,在2018WCLC会议上公布并在《新英格兰医学杂志》同步发表的IMpower133研究结果显示:在标准化疗(依托泊苷100mg/m2, D1-3;卡铂, AUC=5)的基础上联合PD-L1抗体:atezolizumab, 1200mg,D1)可显著改善ES-SCLC患者的生存。中位OS从10.3个月提高到12.3个月,是20多年来SCLC治疗领域的首次突破。历经百年沧桑,PD-1和PD-L1抗体为代表的免疫治疗真正实现王者归来,其发现者:James P Alison的Tasuku Honjo获得2018年诺贝尔生理学和医学奖更是王者的成功加冕。当然,以免疫治疗为代表的抗癌之战才刚刚打响,未来的路还很长,尚有很多的问题需要探索:探讨最优的联合治疗策略;探讨免疫治疗用于早期、中期癌症的治疗模式;寻找生物标志物以实现精准免疫治疗;针对免疫反应过程中的其他靶点,研制新的药物;研制新一代免疫靶向药物,达到高效低毒,可入脑。
魏则西事件,轰动全国,导致全面叫停肿瘤细胞免疫治疗。一时之间,免疫治疗给人感觉就是图财不害命的“陷阱”,而在国外,免疫治疗却发展得如火如荼,风生水起,赢得多项殊荣:2013《科学》杂志评选的十大科技进展;2015ASCO/ECC最大热点;2016美国麻省理工学院(MIT)评选十大科技突破之首;2017《自然》杂志评选最值得期待的11大科学热点,可谓是“集万千宠爱于一身”。而对于肺癌,免疫治疗到底是陷阱,还是希望?值得关注!(请打开下面链接,听南方医院肿瘤科主任医师-尤长宣详细阐述)https://v.qq.com/x/page/l039362kkf3.html
专题链接:http://gzdaily.dayoo.com/html/2012-03/14/content_1640721.htm来源: 广州日报 文/记者冯冯医学指导/南方医科大学南方医院肿瘤科副主任:尤长宣主任医师 ●分子诊断使晚期肺癌的控制率提高到90%以上,分子靶向治疗的敏感人群只需每天在家吃一粒药,遵医嘱定期复查即可 ●靶向治疗效果虽好,但价格高昂,符合条件的人群可申请医保(每月可获得最高15000元的报销额度)和慈善赠药 ●广州目前可申请医保的定点医院共有5家 ●服药期间患者需每两个月复查一次,同时定期进行胸部CT、血液肿瘤标记物等检查 7年前,48岁的韩女士被诊断为晚期肺癌,当时医生告诉她只能活几个月,而她正处于事业的巅峰期,遭遇打击,万念俱灰; 7年后的今天,55岁的韩女士仍然是晚期肺癌患者,不过她已经活过了7年,事业做得风生水起,每天都正常工作和生活。癌症对于她,就如糖尿病和高血压一样,被管理得服服帖帖。 “在我的临床实践中,韩女士的案例并非凤毛麟角,随着肺癌个体化综合治疗研究的不断深入,这样的奇迹已经越来越多,甚至不应再称为奇迹。未来肺癌完全可能实现‘慢性化’,病人在医生的指导下居家服药,病情就可以得到长久控制,正常工作和生活。”南方医科大学南方医院肿瘤科副主任尤长宣副主任医师给肺癌患者描绘了一个非常美好的前景——只要治疗得当,晚期肺癌患者也可以长期带瘤生存,而且可以正常工作和生活。 典型案例: 晚期肺癌患者 带瘤生存7年多 2004年10月,来自四川的韩女士因为咳嗽,查出左肺有一个4厘米大小的肿瘤,并转移到纵隔淋巴结及锁骨上淋巴结,被诊断为晚期肺癌,在当地接受了化疗和放疗,但病情仍快速进展,医生告诉她只能活几个月。当时,48岁的韩女士事业正处于巅峰期,美好的人生如火如荼,这个打击让她和家人都难以承受。 2005年3月,韩女士辗转来到南方医院,尤长宣给韩女士做了锁骨上淋巴结穿刺活检,明确病理诊断为“低分化腺癌”。考虑到病情已属晚期不宜手术,且韩女士对化、放疗并不敏感,尤长宣决定给韩女士进行分子靶向治疗。如今,韩女士已经带瘤生存了7年多,病情一直控制得很好,工作及生活均完全正常。 过去: 存在“试错模式”,有效者仅三成 据尤长宣介绍,肺癌是一个致死率极高的恶性疾病,是全球头号癌症杀手。我国每年因肺癌死亡的人数超过60万人,其中非小细胞肺癌约占80%。 与此同时,由于八成肺癌患者就诊时已属晚期,失去了手术治疗的机会,即便能手术的患者也容易发生复发转移,加上放、化疗的疗效不甚明显,因此,患者的生存期并不理想,晚期肺癌的中位生存期一般只有8~10个月,不少患者一经确诊,就已经进入了生命的“倒计时”。 “在晚期非小细胞肺癌的一线化疗中,即便是含铂两药标准方案,实际有效率也仅为30%左右,意味着近70%的患者治疗是不显效的。”尤长宣表示,在肺癌的治疗上,过去一直存在着“试错模式”,即在对肿瘤基因分型不清的情况下,对晚期肺癌,千篇一律地给予化疗,在使用一种药物无效后只能再试另一种药物,直到试出一种能对癌细胞产生抑制作用的药物。这种模式不仅疗效不佳,不良反应大,而且造成医疗资源过度浪费。 现在: 基因分型后再治疗 九成患者疾病可控 “现在这一局面已经得到很好的改观,对于晚期肺癌,我们已不再束手无策。”尤长宣指出,近几年,分子靶向药物的出现,是晚期肺癌治疗的革命性进展,多个大型的临床研究均证实,对携带EGFR基因敏感突变的晚期肺癌患者,选择靶向治疗,疾病控制率高达90%,而且不良反应小。相对于传统化疗,靶向治疗的无进展生存时间显著延长,患者的生活质量显著提高。“靶向药物虽然不能根治肺癌,但可以很好地控制病情,部分患者甚至可以长期带瘤生存。”尤长宣说。 “靶向治疗的关键是选择合适的人群,要根据肺癌患者的不同靶点选择合适的靶向药物”。尤长宣介绍,目前晚期肺癌存在不同的治疗靶点,针对不同的治疗靶点有不同的靶向药物,目前已获批上市的靶向药物有两类:一类是针对EGFR基因突变的靶向药物,另一类是针对EML4-ALK融合的靶向药物,其他靶点的药物也在研究之中。 “对于中国的晚期肺癌患者,两类靶向药物的敏感人群接近50%,这些敏感患者只需每天在家吃一片药,遵医嘱定期复查即可,完全可以正常工作和生活。目前,选对靶向药物,10个敏感患者9个人可以控制得很好。”尤长宣特别提到:“在我的病人中,有不少晚期肺癌患者长期带瘤生存,很多人生存期已经超过3年,超过5年、6年的也大有人在,而且生活质量都很高,晚期肺癌正逐渐变成一种‘慢性病’。” 慈善赠药和医保可解决费用 靶向治疗效果虽好,但是价格昂贵,500元甚至600多元一粒的价格绝非普通中国老百姓可以长期承受的。其次,也并非所有肺癌病人吃它都有效。因此,很多患者被迫选择放弃治疗。 “但现在已经有两种方式可以帮助患者解决这个难题了,在我这里接受靶向治疗的患者绝大多数最后都获得免费供药,在保证疗效的同时避免了沉重的经济负担。”尤长宣介绍,不能手术、无法耐受化疗或者对化疗药物不敏感的晚期肺癌患者如果符合医保中心的保障标准——即患者为广州医保参保人员,被确诊为晚期非小细胞肺癌,同时EGFR基因检测结果为阳性,就可以向广州医保“非小细胞肺癌分子靶向治疗门诊特定项目”定点医院申请医保,符合条件的患者可以获得每月最高15000元的报销额度,目前定点医院包括:南方医科大学南方医院、广东省人民医院、中山大学附属肿瘤医院、广州医学院附属肿瘤医院、广州医学院附属第一医院,有需要的患者可到这几家医院咨询“肺癌分子靶向治疗”医保责任医师。 第二种途径则是慈善赠药,该项目是由中华慈善总会主持的一个患者援助项目。服用靶向药物的晚期肺癌患者如果有效,而且连续服药6个月后,经检查仍未出现病情进展,那么患者可通过医院负责赠药项目的专家审核,向中华慈善总会申请慈善赠药。 未来: 免疫治疗或可治愈晚期肺癌 尤长宣介绍,2011年度诺贝尔医学奖得主拉尔夫·斯坦曼等人的研究成果是免疫系统激活的关键原理,其临床应用之一就是治疗性疫苗。治疗性疫苗是指在已感染病原微生物或已患有某些疾病的机体中,通过诱导特异性的免疫应答,清除病原体或病变细胞,使疾病得以治愈。 尤长宣介绍,树突状细胞疫苗(简称DC疫苗)就是一种治疗性疫苗,2010年9月,美国食品与药品管理局(FDA)批准了首个治疗转移性前列腺癌的DC疫苗。“能被苛刻的FDA批准用于晚期肿瘤的临床应用,说明DC疫苗确实很有前景。”而在南方医院肿瘤科所进行的肿瘤DC疫苗研究也获得了国家自然科学基金及广东省自然科学基金的资助。前期研究结果证实,肺癌DC疫苗诱导的免疫细胞可以特异地杀灭肺癌细胞。 “而在临床治疗中,我们也发现,对于晚期肺癌患者,靶向治疗与细胞免疫治疗有协同作用,免疫状态好的患者,靶向治疗的缓解期较长。因此,在靶向治疗的基础上,联合治疗性疫苗及免疫靶向治疗(抗PD-1、PD-L1、CTLA4)将是很好的治疗模式,一旦成功,患者将完全可以依靠自身的免疫力来治愈疾病。”尤长宣乐观地表示,这个前景很可能在我们有生之年就能实现。 特别提醒: 服药期间每两个月复查一次 尤长宣强调,患者在服用靶向药物时需进行密切的随访和复查。“随访是一个月一次,复查一般是每两个月一次,目的是评估药物的疗效和毒副反应。”尤长宣表示,及时发现病情变化对治疗很关键。有位晚期肺癌病人,经治疗后无瘤生存已达3年,以为没事了,家里开始装修,一忙一累,加上频繁接触有害气体,出现了乏力、消瘦、咳嗽等症状,经检查,肺癌复发了。所以,肺癌病人即使获得了满意的疗效,还应该远离致癌因素,如戒烟、避免劳累、避免接触有害物质等。 即使肿瘤复发或进展,如果能够早发现、早治疗,多数还是可以得到有效控制的。“患者应根据具体情况,定期进行胸部CT、血液肿瘤标记物等检查,尤其是出现不明原因的乏力、消瘦、咳嗽加重等症状时,要及时到医院复诊。”尤长宣说。
靶向治疗的优势有哪些?http://tv.cntv.cn/video/C18768/494e7075cadc42239cbafa98f4cdf289
如何看待靶向药物的耐药性问题?http://tv.cntv.cn/video/C18768/4e20697832af4622a668c9ecc49f1339
专题链接:http://jiankang.cntv.cn/program/jkdkt/0000/50/index.shtml
转化医学在2013年ASCO大会的最新研究进展http://tv.cntv.cn/video/C18768/cbd57cd386f44460ac4dd8bca50e1a16